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在可能的阿尔茨海默氏症治疗上宣传

神经科学家可以利用脑电波激发免疫细胞对付这种疾病,但是这一过程简直太不可思议了。
围绕一双眼睛的闪烁,移动的波长和频闪灯的动画插图。

超越界限的发现是科学研究的最大乐趣之一,但是这种飞跃通常被忽略,因为它们超越了常规思维。例如,一项新的治疗痴呆症的发现违背了人们的智慧,该发现是通过结合两个以前不相关的研究领域:脑电波和大脑的免疫细胞,称为小胶质细胞。这是一项重要发现,但仍需要获得研究人员的认可和理解才能发挥其真正的潜力。脑电波的历史说明了原因。

1887年,理查德·卡顿(Richard Caton)在一次科学会议上宣布了他对脑电波的发现。他在个人日记中写道:“读我关于大脑电流的论文。” “它广受好评,但大多数观众听不懂。”尽管卡顿对脑电波的观察是正确的,但他的想法太不合常规,他人无法认真对待。面对如此缺乏兴趣,他放弃了他的研究,这一发现被遗忘了数十年。

快闪到2019年10月。在我在芝加哥神经科学学会年会上帮助组织的一次科学家聚会上,我问是否有人知道麻省理工学院神经科学家最近的研究,他们找到了一种新的研究方法。通过操纵小胶质细胞和脑电波来治疗阿尔茨海默氏病。没有人回答。

我了解:科学家必须专心致志才能取得成功。研究小胶质细胞的生物学家通常不会阅读有关脑波的论文,并且脑波研究人员通常不了解神经胶质的研究。将这两个传统上独立的学科联系起来的研究可能无法获得关注。但是这项研究需要注意:听起来令人难以置信的是,研究人员仅通过使用每秒闪烁40次的LED灯就可以改善阿尔茨海默氏症动物的大脑。即使以这种40赫兹的迷人频率播放声音,也具有类似的效果。

如今,脑电波已成为神经科学研究和医学诊断的重要组成部分,尽管迄今为止,医生从未操纵过脑波来治疗退行性疾病。这些振荡电磁场是由大脑皮层中的神经元在处理信息时触发电脉冲产生的。人们同步拍手会发出雷鸣般的节奏掌声,成千上万的神经元共同发射的活动会产生脑电波。

这些波以各种形式和许多不同的频率出现。例如,阿尔法波以8至12赫兹的频率振荡。当我们闭上眼睛并关闭能激发高频脑电波活动的外部刺激时,它们会激增。快速振荡的伽马波以30至120赫兹的频率回响,在阿尔茨海默氏症的研究中特别受关注,因为它们的振荡周期与神经回路中突触信号的百分之一秒的时间框架非常匹配。脑电波在信息处理中很重要,因为它们会影响神经元放电。当神经元内部和外部之间的电压差达到某个触发点时,神经元会发出电脉冲。脑电波中电压振荡的波峰和波谷使神经元更靠近触发点或远离触发点,从而增强或抑制其激发的趋势。有节奏的电压激增还将神经元分组在一起,使它们在“骑”在不同频率的脑电波上同步发射。

我已经知道很多,所以为了更好地了解新作品及其起源,我寻找了 蔡立辉,麻省理工学院的神经科学家。她说,使用一种频率治疗阿尔茨海默氏病的想法来自一个奇怪的观察。她说:“我们在我们自己的数据中以及在其他组中的数据中注意到,在阿尔茨海默氏病小鼠模型中40赫兹的节奏力和同步性降低了,”她说。显然,如果您患有老年痴呆症,那么您的大脑就不会在该特定频率下产生强烈的脑电波。 2016年,她的研究生Hannah Iaccarino认为,也许增强这些减弱的伽马波的力量可能会有助于治疗这种严重且不可逆的痴呆症。

为了增加伽马波功率,研究小组转向了光遗传学刺激,这是一种新颖的技术,它使研究人员可以通过植入大脑的光纤将激光直接照射到神经元中,从而控制单个神经元的发射方式和时间。蔡的研究小组用阿尔茨海默氏症刺激了小鼠视皮质的神经元,使它们以40赫兹的频率发射脉冲。结果发表在 2016年 性质,显示出淀粉样斑块的明显减少,这是该疾病的标志。

这很好地表明了这些脑电波可能会有所帮助,但蔡的团队知道,出于道德考虑,光遗传学方法对于患有这种疾病的人不是一种选择。他们开始寻找增加大脑伽马波活动的其他方法。蔡的麻省理工学院的同事 埃默里·布朗 指着她 旧纸 表明您可以通过让猫盯着被频闪的某些频率(包括40赫兹)的频闪灯照亮的屏幕来增强伽马波在猫脑中的功能。蔡对我说:“汉娜和我们的合作者建立了一个尝试对小鼠进行感觉刺激的系统,并且起作用了。”这种想法是,闪烁的灯光会鞭打伽马波,因为有节奏的感官输入使神经电路以该频率“摇摆”,就像人们通过有节奏地将车从车辙中摇出来一样。

实际上,频闪灯对小鼠具有额外的作用:它们还清除了淀粉样蛋白斑块。但尚不清楚光遗传刺激或闪光灯疗法如何做到这一点。

在Alois Alzheimer本人的线索之后,研究人员迅速将注意力从神经元转移到了小胶质细胞。在阿尔茨海默氏症对“老年痴呆症”患者的脑组织的首次描述中,他在20世纪之交的显微镜下对其进行了检查,他指出,淀粉样蛋白斑的沉积物被这些免疫细胞包围。随后的研究证实,小胶质细胞吞噬了这些患者大脑的斑块。

蔡和他的同事决定检查它们能激发脑电波的动物中的这些免疫细胞。他们观察到,所有接受治疗的动物的小胶质细胞都有增大的体积,并且更多的动物正在消化淀粉样蛋白斑块。

这些单元如何知道要执行此操作?与不知道神经元传播的血液中的免疫细胞不同,大脑的小胶质细胞可以适应大脑中电活动的节律。血液中的免疫细胞和大脑中的小胶质细胞都具有检测疾病和损伤的细胞传感器,而小胶质细胞也可以检测产生电脉冲的神经元。那是因为它们具有与神经元通过突触传递信号相同的神经递质受体。这使小胶质细胞能够“侦听”通过神经网络的信息,并在这些传输受到干扰时采取行动来修复电路。因此,右脑波可以驱动小胶质细胞消耗有毒的蛋白质沉积物。

蔡对我说:“我发现(脑波与小胶质细胞之间的)这种交集是我们工作中最令人兴奋和最有趣的结果之一。”她的团队去年在 神经元 延长LED频闪灯闪烁三到六周的时间,不仅可以清除小鼠大脑中的有毒斑块,而且还可以防止神经元死亡,甚至可以保护突触,而痴呆会破坏突触。

研究小组想知道其他类型的有节奏的感觉输入是否也会像卡住的汽车一样摇动神经回路,产生伽马波,从而减少淀粉样蛋白斑块。在扩展的研究中 细胞,他们报告说,就像看到40赫兹的闪光导致视皮层的斑块减少一样,以40赫兹的声音刺激也减少了听觉皮层的淀粉样蛋白。其他区域也受到了类似的影响,包括海马体(对学习和记忆至关重要),并且经过治疗的小鼠在记忆力测试中表现更好。将小鼠暴露于两种刺激下,灯光显示与脉动声音同步,效果更强,减少整个大脑皮层区域(包括前额叶区域)的淀粉样斑块,这些区域执行的高级执行功能在阿尔茨海默氏症中受损。

我很惊讶,所以为了确保我不会对使用闪烁的灯光和声音来治疗人类的可能性感到过分兴奋, 弘明觉醒,日本神户大学的神经科学家,他并未参与这项工作。 “太棒了!”他说。 “该疗法对帕金森氏病和ALS等许多神经退行性疾病也可能有效,”小胶质细胞也在其中发挥作用。但是,他指出,虽然小胶质细胞和脑部振荡之间的联系已经建立,但40赫兹刺激促使小胶质细胞清除斑块并拯救神经元免受破坏的生物学机制仍然未知。

蔡说,这个谜团可能很快就会解决。乔治亚理工学院的一组研究人员,包括蔡实验室的资深人士安娜贝尔·辛格(Annabelle Singer),提出了 二月的论文。他们报告说,在正常小鼠中,用LED灯进行的伽马刺激会迅速诱导小胶质细胞生成细胞因子,这些蛋白是神经元(通常是免疫细胞)用来相互发出信号的。它们是对脑部损伤和疾病作出反应的神经炎症的主要调节剂之一,小胶质细胞在刺激后短短15至60分钟之内就迅速释放了它们。辛格说:“这些作用比许多针对免疫信号或炎症的药物要快。”

细胞因子有多种形式,研究发现让小胶质细胞产生不同种类的细胞需要特定的频率。辛格说:“神经刺激不仅会打开免疫信号。”产生这些特定蛋白质需要特殊的节奏。 “可以根据需要使用不同类型的刺激来调节免疫信号。”

这意味着医生仅通过改变他们使用的灯光和声音节奏就可以潜在地治疗不同的疾病。不同的刺激将使神经元产生适当的脑电波频率,从而使附近的小胶质细胞释放出特定类型的细胞因子,这通常告诉小胶质细胞如何去修复大脑。

当然,对患者可用这种治疗可能还需要一段时间。即使这样,也可能会有副作用。蔡说:“节律性感觉刺激可能会影响脑组织中的许多类型的细胞。” “他们每个人如何感知和响应伽玛振荡尚不清楚。”韦克还指出,有节奏的刺激弊大于利,因为这种刺激会诱发癫痫发作,这在许多精神病和神经退行性疾病中很常见。

尽管如此,潜在的好处还是很大的。蔡的团队刚刚开始评估他们对病人的频闪方法,随着越来越多的研究人员了解这项有前途的工作,他们肯定会与其他人一起使用。 (与我交谈过的大多数专家直到提出询问时才意识到这项研究。)

正如新物种涌现于生态系统之间的边界一样,新科学也可以在学科之间的交界处蓬勃发展。要发现它需要敏锐的眼光,但是正如Richard Caton所发现的那样,要说服其他人也可能需要一些说服力。

 

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